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Carcinoma della prostata - Tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione: precedente terapia con Docetaxel e ARSI - Lineeguida AIOM 2024

Meno empirica può essere allo stato attuale delle conoscenze la scelta del trattamento di terza linea. Il trattamento con Cabazitaxel in terza linea ha infatti dimostrato un chiaro beneficio in termini sia di sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS ) sia di sopravvivenza globale ( OS ) rispetto al trattamento ormonale di nuova generazione ( Abiraterone o Enzalutamide ) nello studio CARD.

CARD è uno studio randomizzato di fase III che ha arruolato 255 pazienti affetti da carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico ( mCRPC ) in terza linea confrontando due strategie terapeutiche: chemioterapia con Cabazitaxel ( 129 pazienti ) verso ARSI ( inibitori della via di segnalazione del recettore androgenico ) non ricevuto in precedenza ( 59 Abiraterone e 67 Enzalutamide ). I pazienti randomizzati nello studio erano definibili ad alto rischio in quanto dovevano essere progrediti a Docetaxel ed entro 12 mesi dall’inizio della terapia con ARSI somministrato in prima o in seconda linea. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione radiografica, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), il tasso di risposta biochimica, il tasso di risposte obiettive, la risposta in termini di riduzione del dolore, il tempo allo sviluppo di eventi scheletrici sintomatici e la qualità di vita ( QoL ). I risultati dello studio hanno evidenziato una riduzione del rischio di progressione radiologica del 46% ( HR 0,54; IC95% 0,40-0,73 ) a favore di Cabazitaxel. Relativamente all’endpoint primario non vi è interazione statistica tra l’effetto di Cabazitaxel e l’ordine di somministrazione dei trattamenti precedenti: sequenza ARSI / Docetaxel: HR 0,48 ( IC95% 0,32-0,70 ) versus sequenza Docetaxel/ARSI: HR 0,61 ( IC95% 0,39-0,96 ). Per quanto concerne gli altri outcome di beneficio e il profilo di tossicità del trattamento non sono disponibili risultati differenziati in base alla strategia di sequenza adottata in prima e seconda linea. L’utilizzo di Cabazitaxel ha ridotto il rischio di morte del 36% rispetto all’ARSI ( HR 0,64; IC95% 0,46-0,89 ). In termini di qualità di vita, l’andamento degli score di FACT-P è stato sostanzialmente simile fra i due trattamenti. In termini di tollerabilità la percentuale di effetti collaterali di grado 3 o maggiore è stata sostanzialmente sovrapponibile nei due bracci di trattamento ( 56,3% con chemioterapia e 52,4% con ARSI ). Nel complesso, il rapporto tra benefici e danni appare quindi favorevole a Cabazitaxel rispetto ad ARSI, indipendentemente dalla sequenza utilizzata in precedenza ( Docetaxel / ARSI ovvero ARSI / Docetaxel ) che risulta pertanto il trattamento di scelta.

Sono stati presentati e pubblicati i dati di VISION: studio internazionale di fase III, randomizzato e in aperto, che ha valutato il ruolo del 177Lu-PSMA-617 in pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione precedentemente trattati con un inibitore del recettore androgenico di nuova generazione ( Enzalutamide, Abiraterone acetato o similari ) e con 1 o 2 linee di chemioterapia con taxani. I pazienti dovevano avere una positività di captazione alla PET PSMA. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere 177Lu-PSMA-617 ( 7,4 GBq ogni 6 settimane per 6 cicli ) in associazione alla terapia standard ( SOC ) versus SOC da sola. Gli endpoint principali erano: la sopravvivenza libera da progressione radiografica in base ai criteri PCWG3 e la sopravvivenza globale. In totale sono stati arruolati 831 pazienti, di cui 551 nel braccio sperimentale con 177Lu-PSMA-617 più standard di cura e 280 nel braccio che prevedeva solo standard di cura. Riguardo alla sopravvivenza globale, il trattamento con 177Lu-PSMA-617 è risultato migliorare la sopravvivenza di almeno 4 mesi rispetto al trattamento standard ( OS mediana 15,3 vs 11,3 mesi; HR 0,62; IC95% 0,52-0,74; p minore di 0,001 ). Riguardo alla sopravvivenza libera da progressione radiografica i pazienti trattati con 177Lu-PSMA-617 hanno mostrato un miglioramento di 5,3 mesi rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard ( rPFS mediana 8,7 vs 3,4 mesi; HR 0,40; IC95% 0,29-0,57; p minore di 0,001 ). La terapia con 177Lu-PSMA 617 è risultata globalmente ben tollerata. Tra gli eventi avversi, per lo più lievi, si sono osservati: fatigue ( 49,1% vs 29,3% ), soppressione midollare ( 47,4% vs 17,6% ), secchezza delle fauci ( 39,3% vs 1% ), nausea e vomito ( 39,3% vs 17,1% ), effetti renali ( 8,7% vs 5,9% ), secondi tumori ( 2,1% vs 1% ) ed emorragia intracranica ( 1,3% vs 1,5% ), rispettivamente per il trattamento sperimentale più standard di cura versus solo standard di cura. Lo studio VISION ha documentato la superiorità di 177Lu-PSMA-617 quando aggiunto allo standard di cura rispetto al solo standard di cura ( che per la maggioranza dei pazienti inclusi nello studio era rappresentato dalla terapia ormonale di nuova generazione ).

Quesito GRADE. Nei pazienti affetti da neoplasia prostatica metastatica resistente alla castrazione, fit per chemioterapia e in assenza di mutazioni dei geni BRCA, che abbiano ricevuto in precedenza Docetaxel in sequenza con un ARSI ( Docetaxel / ARSI ovvero ARSI / Docetaxel ), è raccomandabile un trattamento con Lutezio PSMA-617 o Cabazitaxel, in termini di sopravvivenza libera da progressione radiologica ( rPFS ), sopravvivenza globale ( OS ), qualità di vita ( QoL ) e tollerabilità ?

Raccomandazione: Nei pazienti affetti da neoplasia prostatica metastatica resistente alla castrazione, fit per chemioterapia e in assenza di mutazioni dei geni BRCA, che abbiano ricevuto in precedenza Docetaxel in sequenza con un ARSI ( Docetaxel/ARSI ovvero ARSI/Docetaxel ), il trattamento di terza linea con Lutezio PSMA-617 può essere preso in considerazione in alternativa a Cabazitaxel. ( Forza della raccomandazione: condizionata a favore )

Motivazioni / commenti al bilancio beneficio / danno: Alla luce degli studi clinici descritti, la problematica clinica si restringe alla scelta tra 177Lu-PSMA-617 e Cabazitaxel come opzione di trattamento di terza linea. La ricerca delle evidenze inerenti al quesito ha portato alla selezione di 1 voce bibliografica. TheraP ( ANZUP 1603 ) è uno studio di fase II, randomizzato, in aperto, multicentrico ( condotto unicamente in Australia ), che ha confrontato l’efficacia di 177Lu-PSMA-617 versus Cabazitaxel nei pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico in fase di resistenza alla castrazione. I criteri di inclusione prevedevano l’arruolamento di pazienti in progressione ad una precedente chemioterapia con Docetaxel e per i quali la terapia standard era considerata Cabazitaxel ( erano ammesse anche precedenti terapie ormonali di nuova generazione ). I pazienti dovevano inoltre rispondere a dei criteri di selezione sulla scorta della captazione PET ( PSMA e FDG ): PET PSMA positiva con un SUVmax di 20 in almeno una lesione, con un SUVmax maggiore di 10 in tutte le altre sedi di metastasi misurabili e senza alcun sito di malattia metastatica discordante tra FDG e PSMA PET ( ad es. FDG positiva e PSMA negativa ). Sono stati arruolati 291 pazienti e 91 di essi sono stati esclusi per i criteri di inclusione PET; 200 pazienti sono stati quindi randomizzati a ricevere 177Lu-PSMA-617 ( 8,5 GBq ogni 6 settimane per 6 cicli, con riduzione di 0,5 GBq per ogni ciclo ) nel braccio sperimentale o Cabazitaxel ( 20 mg/mq ) nel braccio di controllo. In totale, 98 pazienti sono stati reclutati nel braccio sperimentale e 85 nel braccio di controllo. L’endpoint primario dello studio ( PSA response ) è stato raggiunto con evidenza di riduzione del PSA maggiore del 50% nel 66% dei casi trattati con il 177Lu-PSMA-617 versus 44% nei pazienti trattati con Cabazitaxel. Inoltre, il trattamento sperimentale era associato ad un ritardo nella progressione radiologica di malattia ( rPFS ) rispetto a Cabazitaxel ( HR 0,63; IC95% 0,46-0,86; p=0,0028 ). La terapia radio-recettoriale con 177Lu-PSMA-617 ha inoltre impattato favorevolmente sulla qualità di vita, con un ritardo del peggioramento dei sintomi a 6 mesi ( deterioration-free survival del 29% con il 177Lu-PSMA-617 vs 13% con Cabazitaxel ). All’analisi di sicurezza e tollerabilità, eventi avversi di grado 3-4 si sono registrati nel 33% dei pazienti trattati con 177Lu-PSMA-617 verso il 53% dei pazienti trattati con Cabazitaxel. L’analisi della sopravvivenza globale ha evidenziato una sovrapponibilità tra le due terapie ( HR 0,97; IC95% 0,70-1,40 ). Il trattamento con 177Lu-PSMA-617 ha avuto come esito un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione radiografica rispetto a Cabazitaxel, con una sostanziale sovrapponibilità del dato di sopravvivenza globale. Gli eventi avversi G3-G4 si sono ridotti del 38% per il trattamento con 177Lu-PSMA-617, pur con le differenze legate ai diversi meccanismi d’azione dei farmaci a confronto. E' emerso inoltre un beneficio ( in termini di ritardo nel deterioramento clinico del punteggio di qualità di vita globale e della funzione fisica ) per i pazienti trattati con la terapia radio-recettoriale rispetto alla chemioterapia. Nel complesso, il rapporto tra beneficio e danno appare quindi favorevole per la terapia con 177Lu-PSMA-617 rispetto a Cabazitaxel. ( Qualità globale delle prove: La qualità globale delle prove è da considerarsi moderata, in seguito al downgrade di 1 livello per detection / performance bias ( valutazione in aperto ) degli esiti di rPFS e al downgrade di 1 livello per imprecisione del dato di sopravvivenza. ) ( Xagena2024 )

Fonte: Lineeguida AIOM 2024 [ Istituto Superiore di Sanità ]

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